学术成果 | 肝癌肝外复发预测模型探索：术前CTC状态结合临床病理特征

导语

肝外复发(EHR)是肝细胞癌(HCC)预后不良的主要原因之一。与没有EHR的HCC相比，术后EHR是多因素的。研究表明，HCC术后EHR的发生受到多种临床病理特征的影响，包括肿瘤大小、AFP水平高、肿瘤包膜不完整、门静脉瘤栓(PVTT)/MVI状态、HBsAg阳性、手术中高失血以及一些分子事件(如P53突变和CD44v3表达)。此外，来源于原发性肿瘤的循环肿瘤细胞(CTC)参与HCC向远处器官血行转移扩散，也是肝癌手术后EHR的重要影响因子。

大量研究发现，术前CTC计数较高反映了实体瘤的更高侵袭性，是肝内转移和EHR的重要预测因素。然而，目前临床很少有较为理想的基于多种临床病理因素的风险变量的术后EHR预测模型，来筛选EHR高风险患者，以实现HCC的精确治疗。

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近日，广西医科大学肿瘤医院肝胆外科基于CanPatrol^® CTC分型检测技术平台，通过术前CTC数据分析和肝外复发(EHR)高危患者的多种临床病理特征，开发并评估了预测模型的性能，以筛选EHR高危患者，从而实现精准诊疗决策^[1]。

研究发现，EHR患者的无复发生存率(p<0.001)和总生存率(p<0.001)通常较低，并且有显著更高的CTC计数（上皮型CTC、上皮/间质混合CTC和间质型CTC计数，所有p < 0.05）。单因素和多因素分析显示，EHR与实验组的四个危险因素相关：CTC总计数(p=0.014)、肿瘤大小(p=0.028)，肝内病灶数(p = 0.045)和微血管侵犯(p=0.035)。术前和术后两个列线图预测模型都展示了良好的肝外复发预测性能。

• 研究题目：基于术前循环肿瘤细胞状态和临床病理因素的肝癌术后肝外复发预测模型

• 发表期刊：Cancer Medicine （IF：4.0）

• 合作单位：广西医科大学肿瘤医院肝胆外科

• PMID：37337754

纳入人群

本研究纳入2014年1月至2019年8月期间，共有227名复发性HCC患者，按2:1比例患者被随机分配到实验组和对照组，统计所有患者术前CTC数据和临床病理特征，最终用于EHR预测的术前和术后列线图模型，并进行了多维验证。

▲ 患者登记流程图

研究方法

采用CanPatrol^® CTC可视化液体活检平台对外周血中CTC进行分离鉴定及EMT分型分析。该技术采用不依赖特定标志物的纳米膜分离方法，全面富集所有类型的CTC及CTC细胞团；通过多重mRNA荧光原位杂交法，即使用多组上皮、间质和CD45探针，同步实现CTC的EMT分子分型。

▲ 上皮、间质、混合型CTC(从左往右)图例

随访记录

治疗后第一年，初始每个月进行电话/门诊随访，随后按照每3个月进行随访，再随后是半年随访一次，以此类推，中位随访时间28个月(3~84个月)。肝外复发包括肺转移或骨转移。复发标准需要至少符合两种检测结果证实：

1. 结合一种标准成像方式(超声造影、CT或MRI)，AFP水平显著升高；
2. 如果AFP水平正常，则至少两种常见的成像模式同时显示新的病变；
3. 肿瘤活检显示了复发的病理诊断。

研究结果

▎EHR和非EHR患者CTC计数及类型分析

CTC阳性率为92.11%(210/227)，EHR患者和非EHR患者分别为97.44%和89.93%。如图所示，EHR患者和非EHR患者的总CTC、E-CTC、E/M-CTC和M-CTC计数有显著差异(均p<0.001)。EHR患者CTC总数和各亚型比例均显著高于非EHR患者；

▲ EHR和非EHR患者CTC总数及各亚型的阳性率比较

▎术前三因素模型和术后四因素模型具有较好预测能力

单变量分析显示，总CTC计数、AFP、肿瘤大小、Edmondson分级、肝内病灶数、肿瘤包膜、Ki67和MVI/PVTT状态与肝切除后的EHR显著相关(均p<0.05)。研究建立了两个基于三个风险因素(CTC总数、肿瘤大小和肝内病灶数)和四个总风险因素(CTC总数、肿瘤大小、肝内病灶数和微血管侵犯)的列线图模型，分别用于术前和术后预测。ROC曲线分析显示，“三个风险因素模型”和“四个风险因素模型”中的C指数分别为0.822和0.841。

▲ 术前三因素预测模型(左)和术后四因素预测模型(右)

术前三因素预测模型的最佳截止分数为100.3(敏感性：67.8%；特异性：80.5%)，术后四因素预测模型的最佳截止得分为176.8(敏感性：73.5%；特异性；79.3%)，具有较好的特异性和敏感性。

▲ 三风险因素模型和四个风险因素模型的校准曲线

预测模型曲线下面积(AUC)值为0.728(95%置信区间：0.657–0.800；p<0.001)，根据Youden指数的最大化，术前和术后预测模型CTC总数最佳cutoff值为7，肿瘤大小为5cm，肝内病灶数量为3个。

▲ EHR预测列线图模型的建立及预测性能的评价

▎两种预测模型指导治疗能力和生存分析评价

肝切除术前阈值得分为100.3，高分患者的无复发生存时间(RFS)和总生存时间(OS)明显短于低分患者(P＜0.0001)。同样，肝切除术后得分为176.8，得分高的患者RFS和OS明显低于得分低的患者(P＜0.0001)。表明两个模型对于预测术前和术后患者复发和预后均具有较好的预测意义。

【术前三因素模型】

【术后四因素模型】

▲ 两个预测模型对RFS和OS的预测能力

研究结论

本研究提出了两种结合术前CTC计数和临床病理风险的列线图预测模型，并显示出相对良好的EHR预测性能，表明CTC可作为预测肝癌复发的重要意义，临床病理因素结合CTC指标的预测模型未来将有利于HCC复发的临床实践。

▲ 三因素模型(术前)和四因素模型(手术后)潜在治疗指导价值示意图

参考文献：

1.Wei HW, Qin SL, Xu JX, et al. Nomograms for postsurgical extrahepatic recurrence prediction of hepatocellular carcinoma based on presurgical circulating tumor cell status and clinicopathological factors. Cancer Med. 2023 Jul;12(14):15065-15078.