学术成果 | CTC联合FTH1：乳腺癌新辅助化疗疗效和手术方式选择预测新指标

导语

2020年世界卫生组织的统计数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数首位^[1]。主要原因是在初始治疗后可能存在极小的微小残留病灶，被认为是转移复发的潜在来源。因此，在早期预测疾病的进展情况对于乳腺癌的治疗至关重要。

早期乳腺癌的诊治决策已较规范，但也存在部分低风险患者治疗过度以及高风险患者治疗不足现象，而且晚期乳腺癌患者的治疗现状整体仍不乐观。更加实时、特异、便捷和精准的肿瘤监测手段可进一步协助临床完善基于标志物指导的乳腺癌精准治疗规范，为制定临床治疗决策提供更科学的依据。

循环肿瘤细胞(CTC)是肿瘤转移的“种子”，在肿瘤形成和生长的早期就可脱落入血，通过上皮-间质转化(EMT)过程参与肿瘤细胞远处播散和转移。识别CTC的不同表型和基因组图谱，了解它们的异质性，是评估乳腺癌新辅助化疗(NAC)治疗效果非常理想的监测手段。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心龚畅教授团队基于CanPatrol® CTC分型检测技术平台，对非转移性乳腺癌患者中CTC的计数以及EMT表型联合FTH1基因表达在NAC疗效中的应用进行了探索^[^2]。研究结果表明：FTH1基因表达阳性CTC(F-CTC)的状态对病理完全缓解具有预测价值，F-CTC数目的变化有助于预测乳房手术方式的选择。通过FTH1基因对非转移性乳腺癌患者进行NAC治疗的早期反应预测，有助于及时进行个性化治疗，改善患者的长期预后。

• 研究题目：表达FTH1的循环肿瘤细胞与乳腺癌患者新辅助化疗疗效的关联：一项前瞻性队列研究

• 发表期刊：Oncologist. （IF：5.837）

• 合作单位：中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心

• PMID：37390841

纳入人群

本研究共纳入120例经病理确诊的非转移性乳腺癌患者，计划接受NAC。在蒽环类药物联合紫杉醇的基础上，根据NCCN指南制定NAC方案。分别于NAC前(T0)、化疗2个周期后(T1)和手术前(T2)3个不同时间点采集患者静脉血5 mL检测CTC。

▲ 研究方案设计

研究方法

采用CanPatrol^® CTC可视化液体活检平台对外周血中CTC进行分离鉴定及EMT分型分析。该技术采用不依赖特定标志物的纳米膜分离方法，全面富集所有类型的CTC及CTC细胞团；通过多重mRNA荧光原位杂交法，即使用多组上皮、间质和CD45探针，实现CTC的EMT分子分型，同时在CTC上进行FTH1 mRNA检测。使用logistic回归分析评估不同类型的CTC与病理完全缓解率(pCR)和保乳手术(BCS)的关系。

▲ CTC检测流程图

研究结果

▎CTC与病理完全缓解率(pCR)的关系

120例患者分别在T0、T1和T2时进行CTC检测。其中，在T0时检出CTC阳性 105例(阳性率87.5%)，T1时检出CTC阳性117例(阳性率97.5%)，T2时检出CTC阳性116例(阳性率96.7%)。T0时CTC总数≥4的患者pCR率显著低于CTC总数＜4的患者，有F-CTC或F-CTC^E/M≥1的患者的pCR率明显低于无F-CTC或无F-CTC^E/M的患者。T0时F-CTC≥1是影响pCR的独立因素。研究结果表明在NAC前CTC及FTH1的表达能够预测NAC疗效。

▲ T0时不同类型CTC与pCR率的关系

▎CTC与保乳手术(BCS)的关系

在120例患者中，87例(72.5%)被诊断为IIB-IIIC期乳腺癌，在全身治疗前被认为不适合BCS。预计这些患者需要NAC来降低肿瘤分期。87例患者在NAC后接受了外科手术，其中43例(49.4%)接受了BCS。T1时总CTC、E/M-CTC、F-CTC、F-CTC^E/M的状态变化与BCS率无关。研究者进一步探讨了T2时CTC的变化是否影响BCS率。共有51例患者在T0时F-CTC≥1，20例患者在T2时F-CTC下降，其中5例接受了BCS。31例患者中有19例接受了BCS治疗，但F-CTC没有降低。T2时F-CTC降低患者的BCS率显著高于未降低患者。

单因素分析结果显示，绝经期患者，肿瘤大小≥50mm和临床淋巴结2-3期患者接受BCS的可能性较小，而T2期F-CTC降低的患者接受BCS的可能性较大。将这3个因素纳入多因素分析时，肿瘤大小和术前F-CTC状态的变化仍然具有显著相关性。结果表明T2时F-CTC数量的降低是BCS发生率的独立因素。

▲ 局部晚期乳腺癌患者BCS率影响因素的logistic回归分析

研究结论

既往研究表明，CTC数量是影响乳腺癌患者预后的独立因素，但未发现与pCR有明确的相关性。在这项前瞻性、观察性队列研究中，研究者探讨了非转移性乳腺癌患者的F-CTC与NAC疗效之间的关系。研究发现NAC前F-CTC≥1是pCR的独立因素，NAC后F-CTC降低是BCS的独立因素。通过FTH1基因对非转移性乳腺癌患者进行NAC治疗的早期反应预测，有助于及时进行个性化治疗，改善患者的长期预后。

由此可见，动态监测乳腺癌患者的CTC和FTH1 mRNA表达的应用对于精确评估新辅助化疗疗效和指导手术方式的选择可能具有重要的临床意义。

参考文献：

- 1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48.
- 2.Association of FTH1-Expressing Circulating Tumor Cells With Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy for Patients With Breast Cancer: A Prospective Cohort Study. Oncologist. 2023 Jun 30:oyad195.