学术成果 | 干细胞特性+CTC可作为前列腺癌新型预后标志物

导语

在过去的30年，中国前列腺癌(Prostate Cancer，PC)患者的发病率持续上升，是严重危害中国男性健康的恶性肿瘤。尽管转移性PC患者通常接受雄激素剥夺疗法(ADT)，但10-20%的患者仍然会出现转移性去势抵抗(mCRP)。阿比特龙是mCRPC患者的一线抗雄激素疗法，然而，阿比特龙治疗的mCRPC患者的预后仍然不理想，并且由于患者之间的异质性，mCRPC的管理很复杂。因此，需要鉴定新的潜在生物标志物来预测阿比特龙治疗的mCRPC患者的生存率。

OCT4是一种干细胞标记物，有研究证明OCT4可能促进PC对ADT的治疗耐药性，是评估ADT疗法的潜在生物标志物，其在循环肿瘤细胞(CTC)上的表达是否可以作为预测预后和评估ADT疗法的预后尚有待明确。

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最近，上海市泗泾医院泌尿外科研究人员基于CanPatrol^® CTC分型检测技术平台，探讨接受阿比特龙+泼尼松治疗的mCRPC患者的OCT4阳性(OCT4+)CTCs的患病率及其与临床特征和生存率的潜在关联^[1]。

研究发现，OCT4+CTC在mCRPC患者中高度流行，并与内脏转移和LDH水平升高有关。因此，OCT4+CTC的存在可能是阿比特龙+泼尼松治疗的mCRPC患者的独立预后因素。

• 研究题目：OCT4阳性循环肿瘤细胞可预测接受阿比特龙加泼尼松治疗的转移性去势耐药前列腺癌症患者的不良预后

• 发表期刊：Oncology Letters

• 合作单位：上海市泗泾医院泌尿外科

• PMID：37720669

纳入人群

该研究纳入2018年5月至2021年12月期间，共有70名接受阿比特龙+泼尼松治疗的mCRPC患者(年龄55-89岁)，术前采取患者10ml外周血进行CTC和OCT4检测，获得所有患者的临床特征，如年龄、治疗史、Gleason(28)、国际泌尿病理学会(ISUP)(29)和ECOG PS评分、转移状态和前列腺特异性抗原(PSA)、碱性磷酸酶(ALP)和乳酸脱氢酶(LDH)水平，中位和平均随访时间分别为17.9个月和19.6个月。

▲ mCRPC患者的临床特征

研究方法

采用CanPatrol^® CTC可视化液体活检平台对外周血中CTC进行分离鉴定及EMT分型分析。该技术采用不依赖特定标志物的纳米膜分离方法，全面富集所有类型的CTC及CTC细胞团；通过多重mRNA荧光原位杂交法，即使用多组上皮、间质和CD45探针，同步实现CTC的EMT分子分型。5 ml外周血中CTC计数≥1定义为CTC阳性(CTC+)；CTC计数<1定义为CTC阴性(CTC−)；CTC+/OCT4+定义为≥1个CTC表达OCT4，CTC+/OCT4−定义为CTC中未观察到OCT4表达。

研究结果

▎CTC计数和OCT4+CTC定量

检测到CTC阳性(CTC+)患者55名(78.6%)，CTC阴性(CTC-)患者15名(21.4%)；CTC计数中位数(IQR)为3.5(1.0-8.0)，平均CTC计数为8.0±15.3。在55名CTC+患者中，34名(61.8%)患者是CTC+/OCT4+，其余21名(38.2%)患者为CTC+/OCT4-。

▲ CTC计数

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▲ OCT4+CTC定量情况

▎CTC计数和OCT4+CTC与患者特征的相关性

单变量分析显示，CTC计数升高与淋巴结(P=0.011)和内脏转移(P=0.003)、PSA水平高(P=0.041)和LDH水平低(P=0.026)有关。CTC+/OCT4+与内脏转移(P=0.009)和高水平LDH(P=0.032)相关。

▲ CTC(左)及OCT4+CTC(右)与临床特征的相关性

▎CTC计数和OCT4+CTC的预后价值

共有43名(61.4%)患者出现PSA进展(定义为PSA首次升高2 ng/ml，比最低点高出25%)。其中，36名患者有PSA和放射学进展，7名患者仅有PSA进展。与CTC-患者相比，CTC+患者的放射学无进展生存率(rPFS)降低(P=0.041)。

•CTC+患者的中位rPFS为15.2(9.1–21.3)个月；

•CTC-患者的中位rPFS为29.5(18.6–40.4)个月。

•与CTC+/OCT4−相比，CTC+/OCT4+患者的rPFS降低(P=0.003)。

▲ CTC计数(左)及OCT+CTC(右)预测rPFS的预后的相关性

▲ CTC计数(左)及OCT+CTC(右)预测rPFS和OS预后(总)

▎CTC计数和OCT4+CTC是影响rPFS和OS的独立风险因素

随后，通过多变量Cox回归模型进行调整，结果显示，CTC+/OCT4+(与CTC+/OCT4−或CTC−相比)与rPFS[危险比(HR)，3.833；P<0.001]和OS(HR，3.938；P=0.008)降低独立相关。

▲ mCRPC患者rPFS和OS的多因素Cox回归模型

研究结论

总体而言，OCT4+CTC在mCRPC患者中高度流行，并与内脏转移和LDH水平升高有关。CTC阳性患者rPFS相比CTC阴性患者显著更差，其中OCT4+CTC患者预后更差，OCT4+CTC的存在可能是mCRPC患者的独立预后因素。本研究再次为CTC可作为前列腺癌预后生物标志物丰富了临床数据，结合众多临床研究，其无创、实时、特异和便捷的优势将有望成为前列腺癌预后评估、疗效评价和复发风险预测等全程管理的重要辅助工具。

参考文献：

1.Ma Y. OCT4positive circulating tumor cells may predict a poor prognosis in patients with metastatic castrationresistant prostate cancer treated with abiraterone plus prednisone therapy. Oncol Lett. 2023 Sep 4;26(4):452.