医学博士 四川大学华西医院 教授 主任医师 博士研究生导师
中国老年保健协会肿瘤多学科分会副会长
中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委
白求恩医学专家委员会放射肿瘤专业委员会第一届委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肿瘤临床研究协作组副组长
华西医院中枢肿瘤专业学科带头人(团队首席专家)
四川省肿瘤学会中枢肿瘤专业委员会前任主任委员
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放疗委员会委员
中日医学科技交流协会放射肿瘤专业委员会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
成都市抗癌协会头颈中枢肿瘤专业委员会主任委员
四川省康复医学会呼吸分会基层学组 委员、学组秘书
四川省生物信息学学会基层医疗分会 委员、秘书长
擅长常见病、多发病、症状未分化疾病的诊疗；呼吸系统慢性疾病的诊疗；疾病早期筛查，健康管理及评估
01 CTC：肿瘤转移的“侦察兵”
液体活检的核心利器
李才正医生：王教授您好，近年来，循环肿瘤细胞作为“液体活检”的首选样本备受关注。能请您简单介绍一下什么是循环肿瘤细胞吗？
王峰教授：循环肿瘤细胞，英文缩写为CTC，是指恶性肿瘤在发展过程中播散并存活于外周血中的肿瘤细胞。这些细胞可不是简单地在血液中“闲逛”，它们与肿瘤的转移和预后密切相关。可以说，CTC就像是肿瘤派出的“侦察兵”，携带了肿瘤的很多关键信息。CTC进入到血液之中，碰到适合的土壤它就会种植或者在局部生根发芽，所以导致肿瘤转移。CTC最早是在1869年被澳大利亚学者Thomas Ashoworth发现，他从一名38岁的癌症患者的隐静脉取血，直接涂片，发现了癌细胞。
李才正医生：那么在鼻咽癌研究中，CTC的研究为何如此重要呢？
王峰教授：这得从鼻咽癌的特点说起。鼻咽癌早期症状不明显，很多患者确诊时已经处于中晚期，而且鼻咽癌有较高的复发和转移风险。CTC检测对于鼻咽癌患者有诸多关键作用，比如可以作为肿瘤患者发生转移的辅助诊断手段，帮助我们更早发现转移迹象；还能监测术后患者肿瘤的复发与转移，这对于及时调整治疗方案非常关键；另外，通过评估CTC，我们能判断抗肿瘤药物的敏感性与患者预后，从而为患者选择更合适的个体化治疗策略。简单来讲，CTC研究能为鼻咽癌的全程管理提供有力支持。
02 技术突破：从计数到分子分型
CTC检测迈入精准时代
李才正医生：目前在鼻咽癌中CTC的检测技术发展情况如何呢？
王峰教授：目前鼻咽癌CTC检测技术的发展的确是突飞猛进。我在2018年参加ASCO大会的时候CTC就已经是铺天盖地了。液态活检技术确实不仅只在鼻咽癌中，在各种实体瘤比如肺癌、乳腺癌、肝癌等都已经展开了广泛应用。只是国内在鼻咽癌应用会更多一些。这方面的技术一直在不断进步。
传统的检测方法主要基于细胞的上皮特性，通过免疫磁珠富集、基于上皮细胞黏附分子(EpCAM)的筛选等方式来捕获CTC。但随着研究深入，发现CTC以不同形态存在于外周血中。肿瘤细胞从原发灶进入血液循环体系的过程中会发生上皮-间质转变(EMT)，故CTC存在不同类型，包括上皮细胞表型、间质细胞表型和上皮与间质混合表型，CTCEMT分型的临床应用价值在多种肿瘤类型研究中得到证实，结合CTC计数和EMT分型及其动态变化可辅助肿瘤分期、复发风险评估及预后预测。同时，CTC为了逃避免疫监视也会以肿瘤细胞团(CTM)、肿瘤细胞-白细胞团(CTC-WBC)的形式存在，该类细胞团具备很强的抗凋亡、抗免疫攻击的能力，因而成为临床关注的重点。另外CTC分子分型可为全面评估肿瘤状态和肿瘤精准诊疗提供重要的实时信息；针对肿瘤细胞干性和代谢特征的CTC功能分型有助于反映CTC的生物学转归，是未来泛癌种CTC分子分型发展的前沿方向。
李才正医生：您在鼻咽癌CTC方面研究多年，在2019年的美国放射肿瘤学年会也分享了您的研究成果。您觉得CTC在科研方面有哪些优势呢？
王峰教授：肿瘤诊疗迈入了精准医学时代，液体活检的发展随之而不断提速。其中由于CTC是完整的细胞，带有肿瘤完整的核酸及蛋白质信息，具有便于获取的优势，因而其分离检测成为了临床肿瘤研究的有效手段，已经作为受推荐的检测方法走进了多个国际权威的临床实践指南。有别于过往单纯聚焦于CTC计数的研究思路，在CTC捕获的基础上进行CTC分子分型，并进一步鉴定CTC遗传或表型标志物，有利于更全面地探索肿瘤的生物特性，已经成为了肿瘤研究的新热潮。2019年全球顶级的放疗年会，我们的投稿得到了大会的高度重视，我也作为全球七大发言人之一进行了口头汇报，分享了CTC在我国鼻咽癌中的临床应用，研究成果得到了高度认可。我们团队一共发表了两篇文章，但从2019年到现在没有再进行新突破，所以下一步，我们就准备在这一方面做进一步的探索，把这个工作延续下去。
李才正医生：从研究成果来看，CTC在鼻咽癌的诊断和预后评估方面有哪些新发现呢？
王峰教授：在诊断方面，我们也做了大量的工作，从2014年开始一直到现在，我们应该有接近500到700位病人，发现鼻咽癌患者外周血中CTC的数量和肿瘤分期、肿瘤负荷等有一定关联。一些早期研究发现，鼻咽癌患者外周血中CTC的检出率明显高于健康人群，而且随着肿瘤分期升高，CTC数量也有上升趋势。在预后评估方面，CTC的数量、类型和分子特征变化意义重大。例如CTC总数越多，预后就越差，CTC上COX-2表达阳性，预后也越差，这是前期经过了300位的鼻咽癌患者所证实的结果。益善生物开展的CTC检测平台对于我们的治疗方法判定是非常准确的。鼻咽癌患者治疗以后CTC数目没有下降，说明这个患者存在高复发风险，在临床中已经得到了证实。这一类病人EB病毒升高，CTC也升高，但是还没有从影像学中观察到。提前通过干预治疗，把病灶压制下去，从而降低复发风险。所以CTC在鼻咽癌的诊断和预后评估中是很有潜力的生物标志物。
03挑战与未来：CTC研究
如何赋能鼻咽癌诊疗？
李才正医生：当前CTC在鼻咽癌研究中面临哪些挑战呢？
王峰教授：挑战确实不少。首先，CTC在血液中的含量极低，每毫升外周血中可能只有几个甚至更少的CTC，这给检测带来了极大的困难，需要非常灵敏的检测技术。其次，如前面提到的，CTC的异质性很强，不同表型的CTC生物学特性差异很大，我们还没有完全弄清楚它们在肿瘤发生发展过程中的具体作用机制，这也限制了我们对CTC的深入应用。还有，虽然我们知道CTC与肿瘤转移密切相关，但如何阻断CTC介导的肿瘤转移，还需要更多的研究探索有效的干预措施。
李才正医生：您认为CTC未来的研究方向是什么呢？
王峰教授：未来的研究方向是多方面的。在机制研究方面，要深入探究不同表型CTC的生物学特性和功能，明确它们在鼻咽癌转移、耐药等过程中的分子机制，为开发新的治疗靶点提供理论基础。另外，基于CTC的治疗策略研究也需要加强，比如开发针对CTC的靶向药物、免疫治疗方法等，从根源上阻断肿瘤转移。最后，将CTC研究与其他新兴技术，如单细胞测序、液体活检等相结合，全面解析鼻咽癌的分子特征和肿瘤微环境，为鼻咽癌的精准诊疗提供更全面的解决方案。
04CTC检测的临床实践建议
李才正医生：您认为鼻咽癌患者检测超过多少个CTC提示预后不良呢？
王峰教授：我认为CTC的个数是一个方面，另外加入特异性的Marker，比如COX-2，也是未来的研究方向。CTC分子分析可为全面评估肿瘤状态和肿瘤精准诊疗提供重要的实时信息。但是对于检测技术提出了很高的要求，通过在CTC上加入特异性的Marker对我们临床的帮助可能是巨大的。我们不仅在鼻咽癌，在脑瘤方面也进行了一些研究。在脑瘤中的分析也发现如果CTC阳性，它的个数跟它的生存期是有关的。
李才正医生：按照您的经验，术后或者是放化疗后大概多久测一次CTC？
王峰教授：以我的经验来看，治疗前做一次是必须的，作为一个基线。做完手术后恢复一个月或者三个月，再做一次检测观察一下复发风险。随后半年、一年以后再每隔三到六个月监测一次。通过多次动态监测、精准的判断对治疗是非常有帮助的。除了观察个数，还要观察特异性Marker的表达情况。
CTC作为液体活检的核心指标，在鼻咽癌的诊断、治疗监测及预后评估中展现出巨大潜力。王峰教授团队的研究成果为鼻咽癌的精准诊疗提供了重要依据，也为未来的研究方向指明了道路。益善生物CTC检测平台凭借高灵敏度和精准性，已为众多临床研究提供支持，助力肿瘤全程管理。
05CTC适应症状和检测时间点
● 检测适应症
● 检测时间点
b. 手术、化学治疗/靶向治疗/免疫治疗结束后5-7天或出院前，放疗结束后一个月或回医院复查时(最佳检测时间为术后/治疗后一个月)。
