学术成果 | OCT4阳性CTC——预测晚期胆管癌疗效及预后探索

导语

胆管癌(Cholangiocarcinoma，CCA)是起源于胆管的一种相对罕见但危险的恶性肿瘤，可以在肝、胆囊和胰腺附近发展。胆管癌发病比较隐匿，等我们发现时大部分已是中晚期，胆管癌发生后很容易出现转移，它对我们传统的化疗、放疗，甚至一些靶向治疗、免疫治疗不敏感，治疗的有效率不是很高。因此，胆管癌的诊疗急需寻找新的潜在生物标志物协助临床预测其复发转移风险、及治疗后的生存预后情况。

OCT4是一种干细胞标记物，此前本技术在其他研究中证明OCT4可能促进前列腺癌对激素治疗的耐药性^[1]，是评估激素治疗疗法的潜在生物标志物，其在循环肿瘤细胞(CTC)上的表达是否可以在其他肿瘤中发挥相同作用，成为预测实体瘤复发及预后，尤其是胆管癌这类危害性高，缺乏生物标志物的恶性肿瘤的新型预测指标尚需要更多的临床研究验证。

近日，湖北工业大学附属医院黄石中心医院肝胆胰外科研究人员基于CanPatrol^® CTC分型检测技术，旨在评估OCT4+CTC对接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的晚期胆管癌(CCA)患者的预后作用^[2]。

研究发现，OCT4+CTC与晚期CCA患者淋巴结转移相关，对接受ICI治疗的晚期CCA患者治疗反应差和生存有良好的预测价值。

● 研究题目：在接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期胆管癌细胞中，OCT4阳性循环肿瘤细胞预测更差的治疗反应和生存

● 发表期刊：WORLD J SURGICAL ONCOLOGY（世界外科肿瘤学杂志）

● 合作单位：湖北省黄石中心医院肝胆胰外科

● PMID：38664770

01 纳入人群

本研究共纳入了2020年2月至2023年2月期间接受ICI治疗的40例晚期CCA患者。

▎纳入标准：a.组织病理学证实的晚期CCA；b.18岁或以上；c.即将接受ICI治疗；d.有可测量的病变进行评估；e.具有东部肿瘤合作组表现状态(ECOG PS)≤2；f.愿意配合本研究。

▎排除标准：a.没有足够的骨髓、肝或肾功能；b.预期生存时间少于3个月；c.以及妊娠或哺乳期。

所有患者均提供知情同意书。伦理委员会批准了这项研究。

数据收集和治疗策略

收集了晚期CCA患者的人口统计学、疾病特征和既往治疗信息。在本研究中，患者接受ICI治疗，直到疾病进展或发生严重毒性。使用的ICI药物包括卡姆雷珠单抗、辛利单抗、派姆单抗、尼鲁单抗和杜瓦鲁单抗。此外，联合治疗不受限制，包括卡培他滨+奥沙利铂、来伐替尼、吉西他滨+顺铂、吉西他滨+S-1。

▲表1. 晚期CCA患者的临床特征

▲表2.治疗方案

03 研究方法

在ICI治疗开始前，采用CanPatrol^® CTC分型检测技术对外周血中CTC进行分离鉴定及EMT分型分析。该技术采用不依赖特定标志物的纳米膜分离方法，全面富集所有类型的CTC及CTC细胞团；通过多重mRNA荧光原位杂交法，即使用多组上皮、间质和CD45探针，同步实现CTC的EMT分子分型。

5 ml外周血中CTC计数≥1定义为CTC阳性(CTC+)；CTC计数<1定义为CTC阴性(CTC−)；CTC+/OCT4+定义为≥1个CTC表达OCT4，CTC+/OCT4−定义为CTC中未观察到OCT4表达。

04 随访计划

常规随访患者，中位随访时间为10.4个月，随访范围为1.3-26.1个月。最后一次随访日期是2023年4月。随访期间，前6个月每两个周期进行一次影像学检查，后6个月每2个月进行一次，此后每3个月。根据2个周期治疗开始后的影像学检查结果，通过实体肿瘤反应评价标准(RECIST)v1.1评估治疗反应。此外，还计算了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

05 研究结果

1 两组晚期CCA患者治疗疗效比较

三组间的DCR均无差异(P=0.293)，本研究还探讨了晚期CCA患者的病变位置对ICI治疗效果的影响，结果显示，不同病变位置的晚期CCA患者的ORR(P=0.960)和DCR(P=0.452)无差异。

结果提示CTC的存在是影响患者ICI疗效的重要因素，且OCT4+阳性的CTC患者客观缓解率和疾病控制率更低。

▲表3.不同分组的治疗反应比较分析

2 晚期CCA患者各组间PFS和OS的比较

▲图1.不同CTC和OCT4分组的PFS比较

▲图2.不同CTC和OCT4分组的OS比较

三组间OS存在显著差异，OCT4+CTC组OS最短，其次是OCT4−CTC组，无CTC组OS最长(P=0.002)。

结果显示，在三个分组中，OCT4+CTC组患者的PFS、OS均显著更短，无CTC组患者的PFS、OS更长，说明CTC阳性和OCT4+CTC均是患者不良预后的重要因子。

3 晚期CCA患者中PFS、OS的相关因素

基于单因素Cox回归分析，OCT4+CTC(与无CTC)(风险比(HR)=5.540，P=0.001)、既往化疗(与无)(HR=3.093，P=0.002)和第二或以上治疗线(与第一相比)(HR=3.093，P=0.002)与晚期CCA患者较短的PFS相关。

多变量Cox回归分析显示，OCT4−CTC(无CTC)(HR=3.560 P=0.037)、OCT4+CTC(无CTC)(HR=6.752 P=0.001)、第二或以上治疗线(与第一相比)(HR=2.587 P=0.013)与晚期CCA患者较差的PFS独立相关。此外，OCT4+CTC(相对于无CTC)(HR=5.992，P=0.002)、既往化疗(无)(HR=3.869，P=0.001)和第二或以上治疗线(相对于第一)(HR=3.869，P=0.001)与晚期CCA患者较差的OS相关。

▲图3.晚期CCA患者OS的单因素和多因素Cox回归分析

06 研究结论

CCA的发生率相对较低，接受ICI治疗的晚期CCA患者更少。本研究包括了尽可能多的接受ICI治疗的晚期CCA患者，40例患者被分为无CTC、OCT4−CTC和OCT4+CTC，随后三组临床特征比较显示，OCT4+CTC组淋巴结转移患者比例最高，其次为无CTC组，OCT4−CTC组最低。OCT4+CTC与不良的ORR、PFS和OS相关，对接受ICI治疗的晚期CCA患者具有潜在的预后价值。

据推测，在未来5年内，越来越多的研究将关注OCT4+CTC的生物标志物预测接受ICI治疗的癌症患者的治疗反应和生存的能力，OCT4+CTC有望成为新型肿瘤疗效及预后预测的重要靶向位点

参考文献：

1.Ma Y. OCT4 positive circulating tumor cells may predict a poor prognosis in patients with metastatic castration resistant prostate cancer treated with abiraterone plus prednisone therapy. Oncol Lett. 2023 Sep 4;26(4):452.

2.Pei F, Tao Z, Lu Q,et al.Octamer-binding transcription factor 4-positive circulating tumor cell predicts worse treatment response and survival in advanced cholangiocarcinoma patients who receive immune checkpoint inhibitors treatment. World J Surg Oncol. 2024 Apr 25;22(1):110.