苯妥英钠为抗癫痫药、抗心律失常药，常用于颅脑手术后癫痫的预防，以及癫痫尤其是癫痫大发作的治疗。这种药物始用于20世纪初，长期作为治疗癫痫的一线药物，其疗效虽好但有较多与剂量相关的不良反应，且个体差异很大。患者若使用剂量不足，药物不能达到预期疗效；而稍有过量，又会对患者的神经系统造成严重的毒副作用。苯妥英钠的毒副作用常见为齿龈增生，儿童发生率高；对神经系统的不良反应常见为眩晕、头痛，严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊；此外，血液系统、骨骼系统以及消化系统亦会受到用药剂量不当的影响。
大量的临床研究已经证实，苯妥英钠的疗效与患者体内两个基因的突变关系密切，即CYP2C9和CYP2C19。苯妥英钠70%～90%由CYP2C9代谢；而CYP2C19是其代谢过程中最重要的次级代谢酶，CYP2C19的作用随药物浓度的升高而增强。CYP2C9和CYP2C19对降低苯妥英钠毒性和促使其排泄出体外具有关键作用。
在中国人群中，CYP2C9常见的功能减弱等位基因突变型为CYP2C9*2和CYP2C9*3，其中CYP2C9*3基因分布频率约2.5%；CYP2C19常见的功能减弱等位基因突变型为CYP2C19*2和CYP2C19*3，基因分布频率分别约为29.7%和3.5%1。这些等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出正常基因纯合子 > 正常基因与突变基因杂合子 > 突变基因纯合子或杂合子的变化趋势，即我们通常所说的基因剂量效应。大量研究表明，携有一个或以上功能减弱等位基因突变的患者，在接受苯妥英钠治疗时，如果不适当减少剂量，将面临较大的毒副作用风险。因此，通过对CYP2C9和CYP2C19常见功能突变的检测，从而根据患者的基因型制定苯妥英钠的个体化用药方式，明显提高药物疗效，避免药物毒副作用的发生2，3。
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参考文献
1. Myrand SP et al. Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep;84(3):347-61.
2. Odani A et al. Clin Pharmacol Ther. 1997 Sep;62(3):287-92.
3. Lee SY et al. J Biochem Mol Biol. 2007 May 31;40(3):448-52. | |
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