| 吉西他滨（Gemcitabine）是脱氧胞嘧啶核苷同系物，属细胞周期特异性抗代谢类化疗药，主要作用于DNA合成期（S期）的肿瘤细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成活性代谢物dFdCDP和dFdCTP。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶（RR），从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位 |
|
点，并允许鸟苷与其配对，吉西他滨分子就被鸟苷＂掩蔽＂使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡，达到治疗肿瘤的目的（如图）。
RR是细胞DNA复制及损伤修复过程中提供二磷酸核苷（dNDP）的唯一酶类，因此是DNA合成通路中的限速酶，它能逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱氧核苷酸。RR基因有两个亚单位RRM1和RRM2，其中RRM1基因编码核糖核苷酸还原酶M1亚单位，是肿瘤抑制基因，能抑制肿瘤转移，也是吉西他滨的主要作用靶点。所有肿瘤细胞中都有RRM1表达，而且表达水平差异很大。临床研究显示低RRM1 mRNA水平的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高，药物疗效较好1，中位生存期延长2，4。而且，专家建议RRM1高表达的患者应避免使用吉西他滨。因此，在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟（NCCN）非小细胞肺癌的临床治疗指南（第二版，2009）中明确指出：在接受吉西他滨治疗前进行RRM1 mRNA表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存期3。
|
 |
如图一项对非小细胞肺癌患者的临床研究显示：RRM1的mRNA表达水平与吉西他滨/卡铂治疗的疗效相关（r=-0.498，p=0.002）。下图中红色点表示肿瘤缩小<30%（疾病稳定，SD），绿色点表示肿瘤缩小>30%（疾病部分或完全缓解，PR
/CR）1。
|
参考文献
1. Bepler G et al. J Clin Oncol. 2006;24:4731-7.
2. Quinn JE et al. Clin Cancer Res. 2007;13:7413-20.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for NSCLC. V2.2009。
4. Rafael R et al. Clin Cancer Res. 2004;10:1318-25. |