>> 伊立替康与UGT1A1基因多态性
伊立替康（Irinotecan，CPT-11，商品名为开普拓、Camptosar），是DNA拓扑异构酶I抑制剂，可诱导单链DNA损伤，从而阻断DNA复制叉，阻止DNA链的重新组装，引起DNA双链的断裂，造成细胞死亡。伊立替康主要用于治疗成人晚期/转移性大肠癌患者的治疗，对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性白血球减少症及迟发性腹泻，后者为剂量限制性毒副反应，严重时可致命。临床研究表明，40％以上接受伊立替康治疗的患者可出现3～4级迟发性腹泻1，约10%患者可出现嗜中性白血球减少症2，从而导致化疗方案提前中止。
伊立替康为前体药物，在体内经过羧酸酯酶转化为活性代谢物。羧酸酯酶将伊立替康分子10位的哌啶侧链裂解，产生7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38），其活性较伊立替康 |
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强100到1000倍。SN-38经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDP-GT，主要由UGT1A1、UGT
1A7和UGT1A9代谢）葡萄糖醛酸化灭活，生成葡萄糖醛酸化SN-38（SN-38G），从而保护健康细胞免受伊立替康毒性的影响。
UGT1A1基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，其突变型UGT1A1*28的杂合子比野生型对SN-38的葡萄糖醛苷化活性稍低，而UGT1A1*28的突变纯合子对SN-38的葡萄糖醛苷化活性则仅是野生型的35％，从而更容易产生毒副作用。野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低，而UGT1A1*28突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率为12.5％，突变型纯合子（7/7）则有50％产生毒副作用的可能性2。该突变的影响是与剂量相关的，在使用低剂量伊立替康治疗时，UGT1A1突变与否对毒副作用的风险影响不大6。因此，2005年，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变3。在中国人中，野生型纯合子（6/6）、杂合子（6/7）和突变型纯合子（7/7）的发生频率分别为70.2%、27.7%和2.1%。
除了UGT1A1*28，最近发现另一个基因多态性位点（-3156 G>A）也可以预测伊立替康的毒性。在大肠癌患者的研究中发现，携带-3156 G>A突变型的患者接受伊立替康治疗后有50%出现严重毒副作用，而携带野生型的患者只有12.5%产生毒副作用；而且突变型患者比野生型患者更早出现副作用2，4。
另有研究显示UGT1A1的211 G>A（UGT1A1*6）突变使UGT1A1的葡萄糖醛酸化的能力下降70％，其突变频率在东亚人群中(日本、韩国和中国)约为13％5，而在白人和非洲人中没有发现这一突变。多个亚洲人群的临床研究结果都证明211 G>A突变与伊立替康的毒副作用风险增加显著相关7-10；UGT1A1*28、UGT1A1*28*6与UGT1A1*6基因型患者的毒副作用风险相近7。 |
参考文献
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